A história de Morro de São Paulo é tão antiga e tão rica de detalhes que se confunde com a própria história do Brasil.
Originalmente, como toda a costa do Brasil, era habitado por índios, sendo que aqui viviam os Aimorés.
Em 1501, um ano depois da esquadra de Pedro Álvares Cabral chegar a Porto Seguro, Gaspar de Lemos chega a Baía de Todos os Santos e navega boa parte da costa bahiana. Mas o primeiro europeu a desembarcar aqui foi Martin Afonso de Souza, em 1531, comandando uma expedição destinada a explorar toda a costa do novo continente.
Quando o Brasil foi dividido em Capitanias Hereditárias, coube a Figueiro Corrêa tomar conta da capitania de Ilhéus, que se estendia até aqui. Mas ele preferiu permanecer na corte, em Portugal. Assim, quem realmente batizou o lugar, foi o espanhol Francisco Romero, que fundou a vila de Morro de São Paulo em 1535. Ficaram aqui 30 cristãos, para cultivar algodão e explorar o pau-brasil. Nascia o primeiro povoado da Capitania de Ilhéus.
Depois, no mesmo ano, foram fundados os vilarejos de Boipeba e Cairu, neste último sendo instalado um engenho e uma capela, que mais tarde se transformou no Convento Franciscano de Santo Antônio, em 1654.
Em 1549 chega à Bahia o governador geral Tomé de Souza, com o objetivo de melhorar a defesa da região, agora visada pelos franceses.
Já em 1557, na Ponta do Curral, foi iniciada a criação de gado na Bahia, e iniciou-se a formação do povoado de Amparo, hoje Valença. No entanto, a administração de Sebastião Pontes acabou bruscamente em 1574, e o território retomado pelo índios Aimorés, que em 1597 fizeram os portugueses se refugiar nas ilhas.
Em 1580, o rei Felipe II da Espanha herda a coroa portuguesa, iniciando-se um período de freqüentes ataques de holandeses e ingleses à costa brasileira.
Em 1610 a família Saraiva Goes inicia a construção da igreja Nossa Senhora da Luz, na época, no alto do morro onde hoje é o Farol.
Em 1635 os jesuítas fundam a residência de São Francisco Xavier, no alto do morro do Galeão.
Entre 1627 e 1630 os holandeses fazem vários ataques à costa, até tomar Olinda e Recife onde permaneceram mais tempo. Contam que Nossa Senhora da Luz fez com que os holandeses vissem uma frota de navios em frente a Morro de São Paulo quando vieram atacar a ilha e acabaram desistindo.
Começa a construção da fortificação que levaria mais de 100 anos para ficar pronta, mas com funcionamento iniciado em 1652 e primeira guarita fixada em 1664.
Neste período haviam operações oficiais no porto, com navios vindos da África e da Europa, bem como clandestinas, de piratas, contrabandeando artigos.
As obras do forte se estenderam até 1739, com várias etapas de ampliações, e em 1750 contava com 51 peças de artilharia espalhadas nos seus 700 metros de muralha, guarnecida por 183 homens. Mas já em 1774 boa parte da fortificação foi destruída por uma tempestade, sendo parte reconstruída, embora já tivesse utilidade duvidosa.
Em 1746 fora iniciadas as obras da Fonte Grande, destinada a tratar a água da população da vila.